Thématique Inhibiteurs d’enzymes et de récepteurs

Coordinateur : Pascale Moreau
 

Sujets de recherche

Les thèmes de recherche développés dans ce groupe s’articulent principalement autour du design, de la synthèse et de l’évaluation biologique de composés hétérocycliques aromatiques azotés inhibiteurs de kinases impliquées dans le développement de cancer, de maladies neurodégénératives et/ou dans la douleur. Dans le cadre de ce projet nous cherchons à développer des inhibiteurs de kinases compétitifs de l’ATP (CDK, Pim, Dyrk1A, …). L’orientation de nos synthèses s’effectue en fonction des résultats des évaluations biologiques et des études de modélisation moléculaire réalisées. La conception des molécules et les synthèses sont réalisées au laboratoire tandis que l’évaluation biologique est effectuée grâce à des collaborations nationales et internationales.

Domaines de recherche / Expertise

  • Synthèse organique (conception, méthodologie, caractérisation), molécules d’intérêt biologique (substances naturelles et analogues), molécules à activité biologique (antitumorales, antiparasitaires, maladies neurodégénératives, douleur …).
  • Hétéroaromatiques : indoles, indazoles, quinolines, aminopyrimidines…
  • Modélisation moléculaire.
 

Collaborations

  • Université de Bergen, Norvège : Étude de l’activité des composés préparés sur cellules de Leucémie Myéloïde Aiguë.
  • Blokhin Cancer Center, Moscou, Russie : Interactions avec l’ADN, activités antiprolifératives.
  • Station Biologique de Roscoff : Étude de la capacité des composés préparés à inhiber diverses kinases
  • Université de Turku, Finlande : Étude du rôle des kinases PIM.
  • Université de Francfort, Allemagne : Étude de cristallographie RX.
  • Laboratoire Neuro-Dol, UMR INSERM 1107, Université Clermont Auvergne : évaluation de l'activité antalgique sur modèles animaux.
  • Centre International de Recherche en Infectiologie (CIRI), Lyon : activité antivirale.
 

Contrats, Soutien financier

  • Région Auvergne-Rhône-Alpes, Pack Ambition Recherche (2020–2024): Vers de nouveaux antalgiques : synthèse et optimisation de nouveaux inhibiteurs de p38α MAPK.
  • Institut National du Cancer, Plan Cancer PCSI (2019-2022) : Synthèse et évaluation biologique d'inhibiteurs spécifiques de l'Haspine pour le développement de nouvelles thérapies anticancéreuses, porteur Pascale Moreau.
  • Région Auvergne-Rhône-Alpes, Pack Ambition International (2020–2021) : Agents cytotoxiques sélectifs pour le traitement de la leucémie myéloïde aigüe, porteur Fabrice Anizon.
  • Ligue Contre le Cancer – Comité Auvergne (2019) : Design, synthesis and biological evaluation of specific haspin inhibitors for the development of novel anti-cancer therapies, porteur Pascale Moreau.
  • Programme Nouveau Chercheur, région Auvergne (2014-2016) : Conception et Synthèse d’inhibiteurs de la kinase Dyrk1A, porteur F. Giraud.
  • PEPS de site Clermont-Ferrand (2015/2016) : Conception, synthèse et évaluation biologique d’inhibiteurs de la PKCγ pour l’étude et le traitement de l’allodynie mécanique, porteur F. Anizon.
  • Weylchem Innotec, Francfort, Allemagne
 

Personnels

Membres permanents

Membres non permanents

  • Mathilde Defois (Doctorante)
  • Théo Frazier (Doctorant)

 

Publications récentes

Brevet
  • R. Dallel, A. Artola, A. Deschemaeker, F. Anizon, I. Thomas, P. Moreau, A. Visseq, F. Giraud. Novel pyridin-2(1H)one derivatives, their preparation and their use for the treatment of pain. PCT Patent application, WO2021/064186.
Articles et revues
  • T. D. Larionova, S. Bastola, T. E. Aksinina, K. S. Anufrieva, J. Wang, V. O. Shender, D. E. Andreev, T. F. Kovalenko, G. P. Arapidi, P. V. Shnaider, A. N. Kazakova, Y. A. Latyshev, V. V. Tatarskiy, A. A. Shtil, P. Moreau, F. Giraud, C. Li, Y. Wang, M. P. Rubtsova, O. A. Dontsova, M. Condro, B. M. Ellingson, M. I. Shakhparonov, H. I. Kornblum, I. Nakano, M. S. Pavlyukov. Alternative RNA splicing modulates the composition of ribosomes and determines spatial phenotype of glioblastoma cells. Nat. Cell Biol. 2022, 24, 1541–1557, doi: 10.1038/s41556-022-00994-w
  • M. Defois, C. Remondin, B. Josselin, L. Nauton, V. Théry, F. Anizon, S. Ruchaud, F. Giraud, P. Moreau. Synthesis and kinase inhibitory potencies of pyrazolo[3,4-g]isoquinolines. Molecules 2022, 27, 5578, doi: 10.3390/molecules27175578
  • E. Auvert, R. Aesoy, F. Giraud, L. Herfindal, F. Anizon, P. Moreau. Synthesis of new pyrazolo[4,3-a]phenanthridine Pim-1 inhibitors and evaluation of their cytotoxic activity towards the MOLM-13 acute myeloid leukemia cell line. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2022, 73, 128914, doi: https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2022.128914
  • W. Zeinyeh, Y. J. Esvan, B. Josselin, M. Defois, B. Baratte, S. Knapp, A. Chaikuad, F. Anizon, F. Giraud, S. Ruchaud, P. Moreau. Synthesis and biological evaluation of Haspin inhibitors: Kinase inhibitory potency and cellular activity. Eur. J. Med. Chem. 2022, 236, 114369, doi: 10.1016/j.ejmech.2022.114369
  • F. Giraud, E. Pereira, F. Anizon, P. Moreau. Recent advances in pain management: relevant protein kinases and their inhibitors. Molecules 2021, 26, 2696, doi: 10.3390/molecules26092696
  • F. Anizon, F. Giraud, E. S. Ivanova, D. N. Kaluzhny, A. A. Shtil, F. Cisnetti, P. Moreau. Synthesis and biological activities of new pyrrolocarbazole-imidazobenzimidazole conjugates. Tetrahedron Lett. 2020, 61, 152096, doi: 10.1016/j.tetlet.2020.152096.
  • F. Anizon, P. Moreau. Bicyclic 6–6 systems: other four heteroatoms 2/2. Reference Module in Chemistry, Molecular Sciences and Chemical Engineering, Elsevier Science, 2020, doi: 10.1016/B978-0-12-409547-2.14956-X.
  • Y.J. Esvan, B. Josselin, B. Baratte, S. Bach, S. Ruchaud, F. Anizon, F. Giraud, P. Moreau. Synthesis and kinase inhibitory potencies of new pyrido[3,4-g]quinazolines substituted at the 8-position. Arkivoc 2020, vii, 105–116, doi: 10.24820/ark.5550190.p011.268.
  • A. Visseq, A. Descheemaeker, N. Pinto-Pardo, L. Nauton, V. Théry, F. Giraud, I. Abrunhosa-Thomas, A. Artola, F. Anizon, R. Dallel, P. Moreau. Pyridin-2(1H)one derivatives: a possible new class of therapeutics for mechanical allodynia. European Journal of Medicinal Chemistry 2020, 187, 111917, doi: 10.1016/j.ejmech.2019.111917
  • F. Anizon, P. Moreau, Synthesis and activities of tricyclic pyrido[3,4-g]quinazolines, pyrazolo[3,4-g]quinoxalines and pyrroloindazole regioisomers. Arkivoc 2020, i, 1–19, doi: 10.24820/ark.5550190.p011.110.
  • N. M. Brikci-Nigassa, L. Nauton, P. Moreau, O. Mongin, R. E. Duval, L. Picot, V. Thiéry, M. Souab, B. Baratte, S. Ruchaud, S. Bach, R. Le Guevel, G. Bentabed-Ababsa, W. Erb, T. Roisnel, V. Dorcet, F. Mongin Functionalization of 9-thioxanthone at the 1-position: From arylamino derivatives to [1]benzo(thio)pyrano[4,3,2-de]benzothieno[2,3-b]quinolines of biological interest. Bioorganic Chemistry 2020, 94, 103347, doi: 10.1016/j.bioorg.2019.103347
  • F. Giraud, E. Pereira, F. Anizon, P. Moreau. Synthesis and applications of dihydropyrrolocarbazoles. European Journal of Organic Chemistry 2019, 5025–5042, doi: 10.1002/ejoc.201900269.
  • R. Bjørnstad, R. Aesoy, Ø. Bruserud, A. K. Brenner, F. Giraud, T. H. Dowling, G. Gausdal, P. Moreau, S. O. Døskeland, F. Anizon, Lars Herfindal. A kinase inhibitor with anti-Pim kinase activity is a potent and selective cytotoxic agent towards acute myeloid leukemia. Molecular Cancer Therapeutics 2019, 18, 567–578, doi: 10.1158/1535-7163.MCT-17-1234.
  • H. Tazarki, W. Zeinyeh, Y. J Esvan, S. Knapp, D. Chatterjee, M. Schröder, A. C. Joerger, J. Khiari, B. Josselin, B. Baratte, S. Bach, S. Ruchaud, F. Anizon, F. Giraud, P. Moreau. New pyrido[3,4-g]quinazoline derivatives as CLK1 and DYRK1A inhibitors: synthesis, biological evaluation and binding mode analysis. European Journal of Medicinal Chemistry 2019, 166, 304–317, doi: 10.1016/j.ejmech.2019.01.052.
  • W. Zeinyeh, Y. J. Esvan, B. Josselin, B. Baratte, S. Bach, L. Nauton, V. Théry, S. Ruchaud, F. Anizon, F. Giraud, P. Moreau. Kinase inhibitions in pyrido[4,3-h] and [3,4-g]quinazolines: Synthesis, SAR and molecular modeling studies. Bioorganic and Medicinal Chemistry 2019, 27, 2083–2089, doi: 10.1016/j.bmc.2019.04.005.
  • A. Visseq, T. Boibessot, L. Nauton, V. Théry, F. Anizon, I. Abrunhosa-Thomas. Diastereoselective synthesis of 2,6-disubstituted-1,2,3,6-tetrahydropyridines through a palladium-catalyzed intramolecular allylic amination. Eur. J. Org. Chem. 2019, 7686–7702, doi: 10.1002/ejoc.201901520.
  • B. Douara, Y.J. Esvan, E. Pereira, F. Giraud, Y.L. Volodina, D.N. Kaluzhny, A.A. Shtil, F. Anizon, P. Moreau. Synthesis and antiproliferative evaluation of glucosylated pyrazole analogues of K252c. Tetrahedron 2018, 74, 892-901, doi: 10.1016/j.tet.2018.01.017.