Thématique CESMA - Conception Et Synthèse de Molécules Antalgiques

Responsable : Sylvie Ducki, prof.
 

Thèmes de recherche

L’objectif principal du CESMA est de développer de nouvelles molécules possédant une activité antalgique en s’appuyant sur les expertises des partenaires du Cluster d’Excellence Analgesia Partnership (www.analgesiapartnership.com).

Afin d’atteindre nos objectifs, nous avons identifié deux approches :

Approche rationnelle : La cible thérapeutique a été identifiée par les pharmacologues et validée par des études spécifiques. Le CESMA s’efforcera de concevoir et synthétiser des molécules organiques visant ces cibles. L’objectif sera d’utiliser ces molécules organiques comme des outils afin de mieux comprendre les implications du ciblage ce qui validera le concept et prouvera que les cibles identifiées sont bien exploitables pour le développement de médicaments antalgiques.

Approche traditionnelle : Des nombreuses plantes traditionnelles sont utilisées dans le traitement de la douleur. Les efforts de recherche porteront ici sur l’identification de telles plantes et leur extraction afin d’en isoler les principes actifs. Ces molécules feront l’objet d’études pharmacologiques qui révéleront leurs modes d’action, et pourraient faire émerger de nouvelles cibles thérapeutiques.
 

Compétences

La thématique du CESMA se situe à l’interface de la chimie et la biologie et les compétences nécessaires reposent principalement sur la synthèse organique mais aussi la modélisation moléculaire, le drug design, des notions de neuroscience et de fortes interactions avec des bio-scientifiques.

Projet TREK

Description du projet

Les canaux potassiques TREK-1 ont été identifiés comme une cible importante dans la perception de la douleur. [Alloui 2006, Noel 2009] En effet, ils ont montré que le traitement d’animaux TREK-KO avec un antalgique de référence ne produisait aucun effet antalgique alors que l’activation de ce canal conduisait à un effet antalgique, validant ainsi la cible thérapeutique. Un criblage de molécules étant connues comme activateurs de TREK-1 a été effectué par notre équipe et a permis d’identifier une molécule « chef de file », (lead), capable d’activer les canaux TREK-1 (démontré par électrophysiologie) et possèdant un effet antalgique in vivo (test de l’acide acétique). Des analogues de ce lead ont été conçus puis synthétisés afin d’identifier le pharmacophore du chef de file. Ces molécules ont fait l’objet d’une évaluation pharmacologique et une molécule émerge avec une activité pharmacologique prometteuse.
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Publication associée

Ducki, S. ; Rodrigues, N. ; Bennis, K. ; Eschalier, A. « Composés anti-Douleur », FR1162564, French patent deposited on December 30, 2011.
 

Financements

Bourse Innovation du Conseil Régional d’Auvergne / FEDER (2009-2011) Bourse Novartis (2011) Bourse MESR (2011-2014)
 

Collaborations et partenariat

Dr Jérôme Busserolles et Pr Alain Eschalier - Equipe « Pharmacologie fondamentale et clinique de la Douleur » de l’Institut NeurolDol (UMR1107) à L’Université d’Auvergne, Clermont-Ferrand. Dr Florian LESAGE – Equipe « Physiologie moléculaire et physiopathologie des canaux ioniques » de l’Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire (UMR7275) à Valbonne Sophia Antipolis. Dr François Caussade – ANS Biotech, Clermont-Ferrand.

Projet PDZ

Description du projet

Des études ont montré que l’interruption de l’interaction entre la protéine à domaine PDZ PSD-95, et le récepteur à la sérotonine 5-HT2A par un peptide contenant les 9 résidus terminaux du récepteur 5-HT2A (empêchant ainsi l’interaction entre PSD-95 et 5-HT2A) s’accompagne d’un effet analgésique chez les souris souffrant de douleur neuropathique [Pichon 2010]. Dès lors, il devient intéressant de concevoir et synthétiser des petites molécules inhibitrices des domaines PDZ.

La problématique réside dans la sélectivité de la stratégie d’inhibition. En effet plus de 250 domaines PDZ sont codés par le génome humain [Ducki 2009]. Nous avons donc choisi une approche générale qui a pour objectif : 1) d’explorer les similitudes et différences entre domaines PDZ, 2) de concevoir et synthétiser des petites molécules inhibitrices spécifiques.

Notre approche consiste donc à évaluer l’interaction de bi-ligands avec les domaines PDZ, ces bi-ligands étant constitué d’une partie interagissant avec le site S0 (Notre choix s’est porté sur un indole décrit dans la littérature [Fujii 2003, Vogrig 2011] pour son interaction avec le site S0) et l’autre partie explorant le site S1 (linker Cn + acides aminés). Une première série de 16 molécules est en cours d’évaluation (linker : C2, C4, C6 + Acide aminé : Ile, Lys, Trp, Tyr) [Boucherle 2011].
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Publications associées

Boucherle B, Vogrig A, Deokar H, Bouzidi N, Ripoche I, Thomas I, Marin P, Ducki S. (2011) Synthesis and evaluation of bidentate ligands designed to interact with PDZ domains. Bioorg Med Chem 19:4346.

Ducki S, Bennett E (2009) Protein-protein Interactions : Recent Progress in the Development of Selective PDZ Inhibitors. Current Chem Biol. 3:146.

Vogrig A, Boucherle B, Deokar H, Thomas I, Ripoche I, Lian LY, Ducki S. (2011) NMR evaluation of interactions between substituted-indole and PDZ1 domain of PSD-95. Bioorg Med Chem Lett 21:3349.
 

Financements

ANR-PCV « PDZ-CANPAIN » (2009-2012) Thématique Emergente du Conseil Régional d’Auvergne / FEDER (2009-2012) Postdoc PRES Clermont-Université (2010-2011)
 

Collaborations et partenariat

Prof Lu-Yun Lian, Center for Structural Biology, University of Liverpool UK

Prof Christine Courteix, Equipe « Pharmacologie fondamentale et clinique de la Douleur » de l’Institut NeurolDol (UMR1107) à L’Université d’Auvergne, Clermont-Ferrand.

Prof Philippe Marin, Equipe « Sérotonine et Physiologie » de l’Institut Génomique Fonctionnelle (UMR5203), Montpellier.

Projet CGRP

Description du projet

CGRP est un neuropeptide, composé de 37 acides aminés, qui possède plusieurs fonctions physiologiques et qui est largement distribué dans le système nerveux central périphérique. Ainsi les neurones contenant le CGRP modulent le fonctionnement des systèmes immunisés, respiratoires, endocriniens, gastro-intestinaux, musculo-squelettiques et cardiovasculaires. La présence de CGRP et de son récepteur dans les tissus de cerveau est étroitement associée à la modulation de la transmission de la douleur. L’objectif est de concevoir une nouvelle famille d’antagonistes tricycliques potentiels du récepteur du CGRP qui joue un rôle important dans la modulation de la douleur inflammatoire de type migraineuse ou viscérale.
 

Financements

Bourse Novartis (2009) Postdoc PRES Clermont-Université (2010-2012)
 

Collaborations et partenariat

Prof Alain Eschalier, Equipe « Pharmacologie fondamentale et clinique de la Douleur » de l’Institut NeurolDol (UMR1107) à l’Université d’Auvergne, Clermont-Ferrand.

Projet Guiera

Description du projet

Ce projet vise à étudier la composition chimique et l’activité pharmacologique d’une plante utilisée dans la pharmacopée traditionnelle Ouest Africaine, et plus particulièrement prescrite par les tradipraticiens maliens aux populations locales dans le traitement de la douleur : Guiera senegalensis. Dans un premier temps, une enquête ethnobotanique auprès de tradipraticiens malien nous permettra de choisir les lieux de collecte du matériel végétal ainsi que de sélectionner les organes à prélever sur la plante (feuille, écorce de tronc…). Après broyage et diverses extractions aux solvants organiques, nous obtiendrons plusieurs extraits bruts dont l’activité antalgique sera évaluée par des tests in vivo et in vitro. Les fractions actives seront ensuite purifiées et les principes actifs isolés et identifiés afin de déterminer la dose la plus efficace et induisant le minimum d’effets indésirables. En outre, le mécanisme d’action des molécules les plus efficaces sera étudié.
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Publications associées

Somboro A, Patel K, Diallo D, Sidibe L, Chalchat JC, Figueredo G, Ducki S, Troin Y, Chalard* P Journal of Medicinal Plant Research 2011, 5, 1639-1651 : “An ethnobotanical and phytochemical study of the African medicinal plant Guiera senegalensis J. F. Gmel “.

Chalard P, Patel K, Caldefie-Chezet F, Delort L. Brevet : FR 2011 58256, “Nouveau principe actif extrait de Guiera senegalensis à activité anticancéreuse”.
 

Financements

Bourse filière du Conseil Régional d’Auvergne / FEDER (2010-2011)

Ambassade de France de Bamako au Mali
 

Collaborations et partenariat

Département de Médecine Traditionnelle (DMT) et la Faculté de Sciences et Technique (FAST) de Bamako, Mali.