Thématique CESMA - Conception Et Synthèse de Molécules Antalgiques

Responsable : Pierre CHALARD, professeur SIGMA Clermont
 

Thèmes de recherche

L’objectif principal du CESMA est de développer de nouvelles molécules possédant une activité antalgique / anti-inflammatoire en s’appuyant sur les expertises de partenaires tels que NeuroDol (UMR 1107), UNH-ECREIN (UMR 1019), Institut Analgesia 

Afin d’atteindre nos objectifs, deux approches sont adoptées :

Approche « Extraction » : Des nombreuses plantes traditionnelles sont utilisées dans le traitement de la douleur. Les efforts de recherche porteront ici sur l’identification de telles plantes et leur extraction afin d’en isoler les principes actifs. Ces molécules feront l’objet d’études pharmacologiques qui révéleront leurs modes d’action, et pourraient faire émerger de nouvelles cibles thérapeutiques.

Approche « Synthèse » : La cible thérapeutique a été identifiée par les pharmacologues et validée par des études spécifiques. Le CESMA s’efforcera de concevoir et synthétiser des molécules organiques visant ces cibles. L’objectif sera d’utiliser ces molécules organiques comme des outils afin de mieux comprendre les implications du ciblage ce qui validera le concept et prouvera que les cibles identifiées sont bien exploitables pour le développement de médicaments antalgiques.

Membres non permanents

  • Robin AUGUSTE (Doctorant)
  • Mathilde BARD (Stage M2)
  • Guillaume CARDIN (Doctorant)
  • Corentin CHARBONNIER (Stage M2)
  • Marie CHASTANET (Stage M2)
  • Norberta DELPORTE (Stage M2)
  • Antoine DUMEIGE (Chef de projet Innopain)
  • Laurie GONTHIER (IGE)
  • Vassili PRUDHOMME (Doctorant)
  • Marion ROUBY-LEROUX (Stage M2)
  • Ghislaine TSONA (Doctorante)
  • Rachida ZOUIBAA (Stage M2)

Compétences

Les projets de recherche du CESMA se situent à l’interface de la chimie et la biologie et les compétences nécessaires reposent principalement sur la synthèse organique, l’extraction végétale, l’analyse chimique mais aussi la modélisation moléculaire, le drug design, en interactions avec des bio-scientifiques.
 

Projet TREK

Description du projet

Les antalgiques utilisés aujourd’hui sont anciens et présentent souvent des effets indésirables et/ou des efficacités parfois limités avec un ratio bénéfice/ risque faible. Face à ce constat et pour identifier une approche innovante et cliniquement plus pertinente, nous avons analysé le mécanisme d’action antalgique de la morphine (activation des canaux TREK1 via les récepteurs opioïdes µ) et avons démontré in vivo que l’activation directe de TREK1 conservait l’efficacité antalgique de la morphine en éliminant les effets indésirables. Un criblage de la Chimiothèque Nationale (CNE, ChemBioFrance) nous a permis d’identifier de nouvelles molécules activatrices de TREK1 possédant un effet antalgique in vivo. Nos travaux consistent à concevoir et synthétiser des analogues de ces leads puis de les soumettre à une évaluation biologique afin d’identifier des candidats-médicaments first-in-class avec une activité pharmacologique prometteuse.

Publication associée

Rodrigues, N. ; Bennis, K. ; Vivier, D. ; Pereira, V. ; Chatelain, F. C. ; Chapuy, E. ; Deokar, H. Busserolles, J. ; Lesage, F. ; Eschalier, A. ; Ducki, S. “Synthesis and structure-activity relationship study of substituted caffeate esters as antinociceptive agents modulating the TREK-1 channel” European Journal of Medicinal Chemistry 2014, 75, 391-402.
D. Vivier, K. Bennis, F. Lesage, S. Ducki “Perspectives on the Two-Pore Domain Potassium Channel TREK-1 (TWIK-Related K+ Channel 1). A Novel Therapeutic Target?”, Journal of Medicinal Chemistry 2016, 59, 5149-5157
D. Vivier, I. Ben Soussia, N. Rodrigues, S. Lolignier, M. Devilliers, F. C. Chatelain, L. Prival, E. Chapuy, G. Bourdier, K. Bennis, F. Lesage, A. Eschalier, J. Busserolles, S. Ducki « Development of the first TREK-1 agonist possessing in vivo anti-nociceptive activity », Journal of Medicinal Chemistry, 2017, 60, 1076-1088.
T. Rongere, A. Langry, K. Bennis, C. Taviot-Gueho, S. Ducki, F. Leroux, “Analgesic molecules interleaved between layered double hydroxide: exchange versus in situ reaction and release properties”, Journal of Solid State Chemistry, 2018, 268, 159-167.
Busserolles, Jérôme; Ben Soussia, Ismail; Pouchol, Laetitia; Marie, Nicolas; Meleine, Mathieu; Devilliers, Maïly; Judon, Céline; Schopp, Julien; Clémenceau, Loïc; Poupon, Laura; Chapuy, Eric; Richard, Serge; Noble, Florence; Lesage , Florian; Ducki, Sylvie; Eschalier, Alain; Lolignier, Stéphane, “TREK-1 channel activation as a new analgesic strategy devoid of opioid adverse effects” British Journal of Pharmacology 2020, 177, 4782-4795.

Financements

Bourse Innovation du Conseil Régional d’Auvergne / FEDER (2009-2011) « Développement d’antalgiques originaux : les activateurs des canaux potassiques TREK »
Allocation postdoctorale, PRES Clermont Université (2011) « Modélisation moléculaire d’antalgiques »
Bourse MESRI (2011-2014) « Conception et synthèse d’antalgiques originaux : les activateurs des canaux potassiques TREK »
ANR Emergence (2013-2015) « TREK-ANALGESIA »
Conseil Régional Auvergne / FEDER S3 (2016-2018) « Optimisation de candidats-médicaments innovants pour le traitement de la douleur »
ISITE CAP2025 Challenge 3 (2019-2021) « Conception et optimisation de nouvelles molécules pour le traitement de la douleur »
Conseil Régional AuRA / FEDER R&D Booster (2019-2022) “OPTIMDOL, Innovation dans le domaine de la douleur”
 

Collaborations et partenariat

Jérôme BUSSEROLLES, Stéphane LOLIGNIER, Alain ESCHALIER - Equipe « Pharmacologie fondamentale et clinique de la Douleur » de l’Institut NeurolDol (UMR1107) à L’Université Clermont Auvergne, Clermont-Ferrand.

Florian LESAGE – Equipe « Physiologie moléculaire et physiopathologie des canaux ioniques » de l’Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire (UMR7275) à Valbonne Sophia Antipolis.

François CAUSSADE, Laurent DIOP – ANS Biotech, Saint-Beauzire (63)

Michel PAUTRAT, Antoine DUMEIGE – INNOPAIN, Saint-Beauzire (63)

Projet PDZ

Description du projet

Actuellement, les douleurs neuropathiques sont très difficiles à soulager et leur prise en charge thérapeutique est largement insatisfaisante en raison de leur résistance aux antalgiques classiques (paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens, opioïdes) et du manque d’efficacité des traitements actuels de référence (antidépresseurs et antiépileptiques).

Nos travaux montrent que des ligands interagissant avec les protéines à domaines PDZ (dont la protéine PSD-95), inhibant leur interaction avec les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A seraient une alternative prometteuse. En effet, nous avons démontré que l’interaction de la protéine PSD-95 avec le récepteur 5-HT2A est à l’origine de la résistance à la sérotonine des douleurs neuropathiques. Nos travaux ont mené au développement d’une molécule indolique (AV177) capable d’interrompre cette interaction et produisant un effet antalgique propre. L’inhibition de l’interaction entre le récepteur 5-HT2A et la protéine PSD-95 par la molécule AV177 constitue un concept novateur pour le traitement des douleurs neuropathiques.  Nos travaux consistent à concevoir et synthétiser des analogues de ce lead puis de les soumettre à une évaluation biologique afin d’identifier des candidats-médicaments first-in-class avec une activité pharmacologique prometteuse.

Publications associées

Sylvie Ducki, Elizabeth Bennett. “Protein-protein interactions: Recent progress in the development of selective PDZ inhibitors”, Current Chemical Biology, 2009, 3(2), 146-158.

Alexandre Vogrig, Benjamin Boucherle, Hemantkumar Deokar, Isabelle Thomas, Isabelle Ripoche, Lu-Yun Lian, Sylvie Ducki “NMR evaluation of interactions between substitutedindole and PDZ1 domain of PSD-95” Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2011, 21, 3349-3353.

Boucherle B, Vogrig A, Deokar H, Bouzidi N, Ripoche I, Thomas I, Marin P, Ducki S. “Synthesis and evaluation of bidentate ligands designed to interact with PDZ domains.” Bioorg Med Chem, 2011, 19:4346.

Vogrig, A., L. Dorr, Bouzidi, N., Boucherle, B., Wattiez, A. S., Cassier, E., Vallon, G., Ripoche, I. Abrunhosa-Thomas, I., Marin, P., Nauton, L., Thery, V., Courteix, C., Lian, L. Y., Ducki, S. "Structure-Based Design of PDZ Ligands as Inhibitors of 5-HT2A Receptor/PSD-95 PDZ1 Domain Interaction Possessing Anti-hyperalgesic Activity." ACS Chemical Biology 2013, 8(10), 2209-2216.

Bouzidi, N.; Deokar, H.; Vogrig, A.; Boucherle, B.; Ripoche, I.; Abrunhosa-Thomas, I.; Dorr, L.; Wattiez, A. S.; Lian, L. Y.; Marin, P.; Courteix, C.; Ducki, S., Identification of PDZ ligands by docking-based virtual screening for the development of novel analgesic agents. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2013, 23, (9), 2624-2627.

Financements

Graduate training program, University of Salford (2004-2007) « Modulating protein-protein interactions: novel inhibitors of PDZ domains »

ANR « PDZ-CANPAIN » (2008-2012) « Inhibition sélective des interactions protéine-protéine: les domaines PDZ impliqués dans le cancer et la douleur neuropathique »

Conseil Régional Auvergne - Thématique Emergente (2009-2012) « Recherche et évaluation d’antalgiques originaux : Les inhibiteurs de protéines à domaine PDZ. »

Conseil Régional Auvergne / FEDER (2013-2015) « Synthèse d'inhibiteurs de l'interaction entre la protéine à domaine PDZ, PSD-95, et le récepteur de la sérotonine, 5- HT2A, pour le traitement des douleurs neuropathiques »

SATT Grand Centre / Clermont Auvergne Innovation (2018-2022)« Nouveaux traitements contre les douleurs neuropathiques »

Conseil Régional AuRA – Pack Ambition Recherche (2020-2024) « OPTI-PDZ »

 

Collaborations et partenariat

Prof Lu-Yun Lian, Center for Structural Biology, University of Liverpool UK

Prof Christine Courteix, Equipe « Pharmacologie fondamentale et clinique de la Douleur » de l’Institut NeurolDol (UMR1107) à L’Université d’Auvergne, Clermont-Ferrand.

Prof Philippe Marin, Equipe « Sérotonine et Physiologie » de l’Institut Génomique Fonctionnelle (UMR5203), Montpellier.

Michel PAUTRAT, Antoine DUMEIGE – INNOPAIN, Saint-Beauzire (63)

Programme PLANTINAUV: Développer une filière d'excellence de plantes médicinales du territoire Auvergne, de la culture à la valorisation d'ingrédients et de produits formulés

Le projet PLANTINAUV a pour objectif d’étudier des plantes médicinales issues de la flore d’Auvergne, reconnue pour sa richesse et sa diversité, qui, à l’heure actuelle, n’ont encore été que très peu investiguées.
Relativement sous-exploité, le potentiel d'innovation lié aux activités biologiques de métabolites secondaires est pourtant considérable. En effet, le règne végétal constitue une source majeure de bioactifs qui sont à l'origine de plus de 50% des médicaments ayant obtenu une autorisation de mise sur le marché entre 1980 et 2010. Grâce aux complémentarités des compétences régionales, académiques et industrielles, dans ce domaine d'activité, ce projet collaboratif a pour finalité l'étude et la valorisation de plantes auvergnates dotées d'activité anti-inflammatoire.
À terme, le projet PLANTINAUV permettra le développement industriel de produits innovants pour des applications  nutraceutiques, cosmétiques et vétérinaires. Ces plantes issues d'un sourcing et d'une production locale, garantiront une qualité maitrisée grâce à la mise en place d’une nouvelle filière de culture et d’approvisionnement régionale.

PLANTINAUV est un projet collaboratif rassemblant un consortium de 5 partenaires dont 3 entreprises (GREENTECH, DOMES PHARMA, AltoPhyto) membre de la chaire industrielle de Valorisation d’Ingrédients Végétaux bioActifs (VIVA) créée par SIGMA Clermont , et deux laboratoires de recherche (Unité de Nutrition Humaine – équipe ECREIN et Institut de Chimie de Clermont-Ferrand – équipe COM) des établissements d’enseignement supérieur (Université Clermont Auvergne, SIGMA Clermont). Il s’inscrit parfaitement dans le challenge 3 du programme I-Site CAP2025 : « La mobilité personnalisée comme facteur-clé de la santé » et bénéficie du soutient du pôle de compétitivité Végépolys Valley.

Synthèse de sondes fluorescentes et suivi de molécules actives par microscopie de fluorescence dans le nématodes C. Elegans 

L’objectif de ce projet est de mettre au point une technique de marquage fluorescent permettant de suivre en microscopie à fluorescence le devenir d’une molécule ou d’un microorganisme in vivo, dans l’intestin du nématode Caenorhabditis elegans. Cette approche permettra de vérifier l’ingestion de la molécule et/ou du microorganisme et d’étudier son impact in vivo. Pour cela, une sonde fluorescente sera chimiquement synthétisée. Elle sera ensuite couplée à une molécule d’intérêt (anti-inflammatoire, anti-oxydante, anti-pathogène...) elle-même pouvant être attachée à la surface d’une bactérie ou internalisée dans un microorganisme à potentiel bénéfique chez l’hôte (activité probiotique, intérêt nutritionnel). Nous pourrons ainsi suivre la fluorescence grâce à la transparence du nématode, et étudier le devenir et l’impact de ces microorganismes et molécules marqués in vivo.

Projet VDA

Description du projet

L’histoire commence en 1995 avec l’isolement d’un principe actif bioactif d’une plante chinoise utilisée dans le traitement du cancer. La synthèse d’analogues de type « chalcone » a permis de comprendre leur mode d’action en tant qu’inhibiteurs de la tubuline. La protéine tubuline est une cible thérapeutique importante, sa polymérisation en microtubules est vitale à la cellule pour sa division (mitose), ses déplacements et son architecture. La perturbation de cette protéine structurelle provoque un changement à la forme des cellules endothéliales responsables, entre autres, de la vascularisation tumorale et de maladies ophtalmologiques. Les molécules perturbant la vascularisation (ou VDA, Vascular disrupting agent) ciblent ainsi l’angiogenèse et possèdent un fort potentiel pour le traitement de différentes pathologies (cancer, endométriose, DMLA, arthrose). Ce projet vise à développer des molécules à activité duale contre l’arthrose : prévention de l'angiogenèse ostéochondrose et douleur (analgésie).

Publications associées

Nicholas J. Lawrence, Alan T. McGown, Sylvie Ducki, John A. Hadfield, “The Interaction of Chalcones with Tubulin”, AntiCancer Drug Design, 2000, 15(2), 135-141.

Nicholas J. Lawrence, David Rennison, Alan T. McGown, Sylvie Ducki, Lubna A. Gul, John A. Hadfield, Nader Khan, “Linked Parallel Synthesis and MTT Bioassay Screening of Substituted Chalcones”, Journal of Combinatorial Chemistry, 2001, 3, 421.

Ducki, S., Mackenzie, G., Lawrence, N.J., Snyder, J.P. “Quantitative structure-activity relationship (5D-QSAR) study of combretastatin-like analogues as inhibitors of tubulin assembly” Journal of Medicinal Chemistry 2005, 48 (2) , 457-465.

Lawrence, N.J., Patterson, R.P., Ooi, L.-L., Cook, D., Ducki, S. “Effects of α-substitutions on structure and biological activity of anticancer chalcones” Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16, 5844-5848.

Lawrence, N.J., Armitage, E.S.M., Greedy, B., Cook, D., Ducki, S., McGown, A.T. “The synthesis of indanones related to combretastatin A-4 via microwave-assisted Nazarov cyclization of chalcones” Tetrahedron Letters, 2006, 47, 1637-1640.

S. Ducki “The Development of chalcones as promising anticancer agents”, IDrugs, 2007, 10, 42-46.

Kristin Odlo, Jean Hentzen, Jérémie Fournier dit Chabert, Sylvie Ducki, Osman A.B.S.M. Gani, Ingebrigt Sylte, Martina Skrede, Vivi Ann Flørenes and Trond Vidar Hansen. “1,5-disubstituted 1,2,3-triazoles as cis-restricted analogues of combretastatin A-4: Synthesis, molecular modeling and evaluation as cytotoxic agents and inhibitors of tubulin”, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2008, 16(9), 4829-4838.

Sylvie Ducki. “Antimitotic Chalcones And Related Compounds As Inhibitors Of Tubulin Assembly”, Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 2009, 9(3), 336-347.

Sylvie Ducki, David Rennison, Meiko Woo, Alexander Kendall, Jérémie Fournier-Dit-Chabert, Alan T. McGown, Nicholas J. Lawrence “Combretastatin-like chalcones as inhibitors of microtubule polymerization. Part 1: Synthesis and biological evaluation of antivascular activity” Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2009, 17(22), 7698-7710.

Sylvie Ducki, Grant Mackenzie, Ben Greedy, Simon Armitage, Jérémie Fournier-Dit-Chabert, Elizabeth Bennett, Jim Nettles, James P. Snyder, Nicholas J. Lawrence “Combretastatin-like chalcones as inhibitors of microtubule polymerisation. Part 2: Structure-based discovery of alpha-aryl chalcones” Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2009, 17(22), 7711-7722.

Kristin Odlo, Jérémie Fournier-dit-Chabert, Sylvie Ducki, Osman ABSM Gani, Ingebrigt Sylte, Trond Vidar Hansen « 1,2,3-Triazole analogues of combretastatin A4 as potential microtuule-binding agents» Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2010, 18 (18), 6874-6885.

Jérémie Fournier-Dit-Chabert, Sylvie Ducki « Tubulin Inhibitors as Vascular Disrupting Agents (VDAS) » in TUBULIN : Structure, Function and Role in Disease. Ed. Yamauchi and Sokic, 2011 NOVA Sience Publishers Inc.

Tuncel, Sinem; Fournier-dit-Chabert, Jeremie; Albrieux, Florian; Ahsen, Vefa; Ducki, Sylvie; Dumoulin, Fabienne “Towards dual photodynamic and antiangiogenic agents: design and synthesis of a phthalocyanine-chalcone conjugate” Organic & Biomolecular Chemistry, 2012, 10(6), 1154-1157.

F. Aribi, C. Vey, D. Topkaya, S. T. Kostakoglu, J. Fournier-dit-chabert, S. Buyukeksi, G. C. Taskin, S. Alpugan, F. Albrieux, A. G. Gurek, M. Cucca,Kk. Bennis, D. Atilla, V. Ahsen, S. Ducki, F. Dumoulin “Phthalocyanine-chalcone conjugates” Journal of Porphyrins and Phthalocyanines, 2016, 20, 497-504.

Financements

Conseil Régional - Bourse Innovation (2011-2012) « Commercialisation d’agents anticancéreux capable de détruire sélectivement la vascularisation tumorale »

PHC Bosphore (2012-2015) « Chalcone-conjugated phthalocyanines: Third generation photosensitisers targeting cancer neovasculature »

Laboratoires SERVIER (2015-2017) « Conception Synthèse et évaluation in vitro de nouveaux agents perturbateurs vasculaires pour le traitement de l’arthrose »

ANR OA-ANGIO-ANALGESIA (2016-2021) « L'Angiogénèse, Une Nouvelle Cible Thérapeutique contre l'Arthrose et les Douleurs Arthrosiques »

ISITE CAP 2025 Challenge 3 (2018-2021) « L'Angiogénèse ostéochondrale, Une Nouvelle Cible Thérapeutique contre l'Arthrose et les Douleurs Arthrosiques »

 

Collaborations et partenariat

Fabienne DUMOULIN, Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar Üniversitesi (TURQUIE)

Christophe MALLET, Equipe « Pharmacologie fondamentale et clinique de la Douleur » de l’Institut NeurolDol (UMR1107) à L’Université Clermont Auvergne, Clermont-Ferrand (63)

Iuliana BOTEZ, Laboratoires Servier (FRANCE)